Тромбофилия— патологическое состояние, характеризующееся повышением свертываемости крови и склонностью к тромбозам и тромбоэмболиям.
Актуальность проблемы:
- тромбозы глубоких вен нижних конечностей и эмболия легочной артерии, которые встречаются с частотой 1 на 1000 и нередко ведут к летальным исходам;
- 75% осложнений беременности вызвано тромбофилиями;
- При тромбофилиях во время беременности увеличивается свертываемость крови на 200%;
- Уменьшение скорости кровотока в нижних конечностях при тромбофилиях на 50%.
Тяжелыми последствиями обладают такие тромботические осложнения, как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь, инсульт и другие заболевания сердечно-сосудистой системы, занимающие, в целом, одно из ведущих мест по уровню смертности и представляющие, таким образом, серьезную медицинскую проблему.
Какой вред наносит тромбофилия беременным? Нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока вследствие развития тромбозов сосудов является патогенетической причиной таких осложнений как:
- Гинекологические проблемы (необъяснимое бесплодие)
- Неудачные попытки ЭКО
- Гестоз, преэклампсия
- Синдром потери плода, привычное невынашивание беременности
- HELLP-синдром
- Задержка внутриутробного развития плода
- Отслойка нормально расположенной плаценты
- Преждевременные роды
ж
Классификация:
I. Виды тромбофилии
- Приобретённая
- Наследственная
II. Группы
1) связанные преимущественно с изменениями реологических свойств и клеточного состава крови;
2) обусловленные первичными нарушениями в системе гемостаза.
В первой группе выделяют формы, связанные с избытком клеток крови и ее сгущением:
— (полицитемия, эритроцитозы, тромбоцитемии и др. );
— с нарушениями формы и деформабельности эритроцитов (например, множественные тромбозы и инфаркты при серповидноклеточной анемии);
— с повышением вязкости плазмы (миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема, криоглобулинемия и др. )
Во второй группе выделяют формы:
а) связанные с повышением агрегационной функции тромбоцитов (в том числе вследствие нарушения равновесия между стимуляторами и ингибиторами агрегации в плазме крови);
б) связанные с гиперпродукцией и гиперактивностью фактора Виллебранда (один из факторов свертывания крови);
в) связанные с дефицитом или аномалиями основных физиологических антикоагулянтов-антитромбина III, белков С и S;
г) связанные с дефицитом или аномалиями факторов свертывания крови и компонентов фибринолитической и калликреинкининовой системы (дефицит фактора XII, плазменного прекалликреина, высокомолекулярного кининогена, активатора плаэминогена, ряд молекулярных аномалий.
Диагностика этих форм патологии необходима, прежде всего, потому, что различные виды тромбофилий, несмотря на весьма сходные подчас их клинические проявления, нуждаются в неодинаковых методах профилактики и лечения.
Термин “наследственная тромбофилия” предполагает наличие у индивида генетического дефекта, передающегося по наследству и обусловливающего предрасположенность к развитию тромбозов. Подобное состояние может долгое время, иногда в течение всей жизни, не осложняться тромботическими проявлениями. Однако, в результате “провоцирующего” (физические нагрузки, травмы, внутривенные манипуляции, хирургические вмешательства, беременность, развитие рака легкого, почек и других локализаций) воздействия риск развития тромбоза у пациента с наследственной тромбофилией существенно возрастает.
Диагностика наследственной тромбофилии представляет серьезную проблему, поскольку использование с этой целью клинических и рутинных лабораторных методов (коагулограмма или гемостазиограмма) зачастую оказывается малоэффективным. Принципиально новые возможности в диагностике данной патологии открылись в связи с развитием методов генетического тестирования.
Кому показано обследование на генетический профиль – тромбофилия:
— Случаи наследственной тромбоэмболии в семье (тромбоз глубоких и поверхностных вен нижних конечностей, эмболия легочной артерии, инфаркты, инсульты у кровных родственников возникшие в возрасте до 45 лет) ;
— Случаи тромбоза в анамнезе жизни;
— Осложненный акушерский анамнез (замершие беременности, привычное не вынашивание);
— ВСЕ женщины, планирующие беременность;
— прием оральных контрацептивов и других препаратов гормонального типа
— обширное хирургическое вмешательство;
-длительная иммобилизация пациента.
Клиническая значимость обследования (для чего проходить такое генетическое обследование):
Обнаружение в генотипе полиморфизмов, повышающих риск развития тромбофилии необходимо для:
- Профилактики (сначала пубертатного периода);
- Индивидуализированного лечения, направленного на снижение патологического действия найденного гена – лечим причину, а не следствие!!!
- Генетическое обследование позволяет найти индивидуальный подход к каждой беременной и повысить вероятность благополучного исхода в десятки раз.
Лечение (общие положения)
- Антикоагулянтная терапия независимо от механизма тромбофилии: низкомолекулярный гепарин (не проникает через плаценту, создает низкий риск кровотечений, отсутствие тератогенного и эмбриотоксического эффекта). У женщин с наибольшим риском (генетическая ТФ, тромбозы в анамнезе, рецидивирующие тромбозы) антикоагулянтная терапия показана на протяжении всей беременности. Накануне родов терапию низкомолекулярным гепарином рекомендуется отменять. Профилактика тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде возобновляют спустя 6-8часов и проводят в течение 10-14дней.
- Поливитамины для беременных.
- Полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3 – полиненасыщенные жирные кислоты) и антиоксиданты (микрогидрин, витамин Е).
- Специфическое лечение при конкретной мутации (см разделы о полиморфизмах).
Критерии эффективности терапии:
Лабораторные критерии: нормализация уровня маркеров тромбофилии (комплекса тромбин-антитромбин III, Р1+2 фрагмента протромбина, продукты деградации фибрина и фибриногена), числа тромбоцитов, агрегации тромбоцитов.
Полиморфизм – это мутация (дефект), закрепленная в популяции. Чтобы полиморфизм проявился, нужны провоцирующие факторы (физические нагрузки, травмы, внутривенные манипуляции, хирургические вмешательства, беременность, развитие рака легкого, почек и других локализаций).
Полиморфизмы генов при тромбофилии:
Протромбин (фактор II) G20210A
Фактор Лейдена (фактор V) G1691A
Метилентетрагидрофолатредуктаза MTHFR C677T
Ингибитор активатора плазминогена PAI-1 4G/5G
Фибриноген G-455A
Тромбоцитарный рецептор фибриногена GPIIIa 1a/1b
PROS1 (большая делеция)
NOS3
Гликопротеин Ia (интегрин альфа-2)
ACE (I\D)
GPIa C807T
ПМ, отвечающие за дефицит протеинов С и S
Следующая информация в основном предназначена для специалистов врачей гематологов и акушеров –гинекологов. Для пациентов индивидуальные конкретные рекомендации даёт врач-генетик после анализа результатов генетического типирования.
Фактор Лейдена (фактор V)
G1691A
Частота – 2-7%
Значимость — важнейший компонент системы свертывания крови, является фактором риска ВСЕХ вышеописанных осложнений.
Тактика при выявлении данной мутации — длительная антикоагулянтная терапия при повторном тромбозе. Малые дозы аспирина и подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина до беременнности.
Ген Протромбина (фактор II)
G20210A
Частота – 1-4%
Значимость — фактор свертывания крови. Является фактором риска всех, свойственных лейденской мутации осложнений.
Тактика при выявлении данной мутации — малые дозы аспирина и п/к инъекции низкомолекулярного гепарина до наступления беременности.
Ген Метилентетрагидрофолатредуктаза
C677T
Частота – 40% гетерозигота, 12% гомозигота. Клинически значима гомозигота.
Значимость — ключевой фермент фолатного цикла, контроль реакции гомоцистеин-метионин.
Риск развития дефекта нервной трубки у плода, эндотелиальной дисфункции, основных акушерских патологий
Тактика — Фолиевая кислота 4мг/сут, витамин В6. Добавление фолиевой кислоты в рацион.
Ген Ингибитор активатора плазминогена PAI
4G/5G
Частота встречаемости гетерозиготы – 50%. Клинически значима гетерозигота.
Значение — важнейшая роль в регуляции фибринолиза и имплантации плодного яйца
Ранние и поздние выкидыши, ранние и поздние гестозы, преждевременная отслойка плаценты, тромбоэмболия.
Тактика — низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и малые дозы низкомолекулярного гепарина.
Ген фибриногена FGB G455A
Значение: кодирует белок фибриноген (точнее одну из его цепей), вырабатываемый в печени и превращающийся в нерастворимый фибрин – основу тромба при свертывании крови.
Патология: замена гуанина на аденин в 455 положении приводит к повышенной производительности гена, результатом которой становится гиперфибриногенемия и высокий риск развития ТФ, образования тромбов.
Частота встречаемости гетерозиготы (G/A) в популяции – 5-10%
Клинические проявления:
— инсульты, тромбоэмболии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей,
— привычное невынашивание беременности, привычные аборты, плацентарная недостаточность, недостаточное поступление питательных веществ и кислорода к плоду
Клиническая значимость:
GG-генотип – норма.
Наличие патологического А-аллеля – повышенный риск гиперфибриногенемии, а значит и патологии беременности.
Следует помнить, что гиперфибриногенемию вызывает и гипергомоцистеинемия (MTHFR C677T).
Дополнительное лечение и профилактика:
Основной терапией и профилактикой акушерских осложнений в данном случае будет адекватное лечение антикоагулянтами (низкомолекулярный гепарин).
Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)
Функция: кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов GPIIb/IIIa, известную также как гликопротеин-3а (GPIIIa). Она обеспечивает взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) тромбоцитов и, таким образом, к последующему купированию поврежденной поверхности эпителия.
Патология: замена нуклеотида во втором экзоне гена GPIIIa, что приводит к замене лейцина на пролин в 33 положении.
— Происходит изменение структуры белка, что приводит к повышению агрегационной способности тромбоцитов.
— Второй механизм – изменение структуры белка приводит к изменению его иммуногенных свойств, развивается аутоиммунная реакция, что в свою очередь является причиной нарушения свертываемости крови.
Данные о полиморфизме:
— частота встречаемости в популяции – 16-25%
Клинические проявления:
*Артериальные тромботические осложнения
*Усугубляет действие других полиморфизмов, например, мутации Лейден.
Клиническая значимость:
Leu33 Leu33 – генотип – норма
Pro33-аллель – повышенный риск артериального тромбоза
Дополнительная терапия и профилактика
Антитромбоцитарные препараты нового поколения – антагонисты рецепторов IIb/IIIa – патогенетическая терапия
Ген GNB3 C825T
Функция: является вторичным переносчиком сигнала от рецептора на поверхности клетки в ядро
Патология: точечная мутация в гене G-белка – замена цитозина (С) на тимин (Т) в 825 положении приводит к нарушению функции этого вторичного переносчика. В результате, сигналы перестают поступать в ядро, и нарушается гуморальная регуляция агрегации тромбоцитов.
Клиническая значимость: сам полиморфизм не играет большой роли в патогенезе тромбофилии, однако только при его наличии возможно проявление описанного выше полиморфизма GPIIIa 1a/1b.
Ген NO-синтазы NOS3 (4а/4b)
Функция: кодирует синтазу окиси азота (NOS), которая синтезирует окись азота, принимающую участие в вазодилатации (расслаблении васкулярной мускулатуры), влияет на ангиогенез и свертывание крови.
Патология: наличие четырех повторов нуклеотидной последовательности (4a) вместо пяти (4b) в гене синтазы оксида азота приводит к уменьшению выработки NO, основного вазодилятатора, препятствующего тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождения.
Данные о полиморфизме:
Частота встречаемости в популяции гомозиготы 4a/4a – 10-20%
Клинические проявления:
Эндотелиальная дисфункция.
Полиморфизм способствует развитию гестоза, преэклампсии, гипоксии плода, задержки внутриутробного развития плода.
Также данный полиморфизм определяет развитие метаболического синдрома, который отрицательно влияет на гормональный фон женщины, что тоже может неблагоприятно отразиться на течении беременности.
Клиническая значимость:
4b/4b – нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме; 4b/4a – гетерозиготная форма полиморфизма; 4a/4a – мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме
Дополнительное лечение и профилактика:
Патогенетического лечения на данный момент нет. Однако следует помнить, что такой полиморфизм усугубляет клиническую картину других полиморфизмов, повышающих риск тромботических осложнений.
Возможно назначение вазодилятаторов для улучшения кровоснабжения плода, однако исследований по этому вопросу еще не проводилось.
Для профилактики метаболического синдрома и при наличии у беременной избыточного веса, инсулинорезистентности, дислипидемии необходимо назначить диету – нормокалорийную сбалансированную и нормокалорийную несбалансированную по соли. Полиморфизм предопределяет развитие у человека артериальной гипертензии, поэтому полезно назначение физической нагрузки – кардиотренировки – не только во время, но обязательно после беременности.
Ген гликопротеина Ia (интегрин альфа-2) GPIa C807T
Функция: гликопротеин Ia является субъединицей тромбоцитарного рецептора к коллагену, фактору Виллебранда, фибронектину и ламинину. Взаимодействие рецепторов тромбоцита с ними приводит к прикреплению тромбоцитов к стенке поврежденного сосуда и их активации. Таким образом, гликопротеин Ia играет важную роль в первичном и вторичном гемостазе.
Патология: замена цитозина на тимин в 807 положении приводит к повышению его функциональной активности. Происходит увеличение скорости адгезии тромбоцитов к коллагену 1 типа.
Результат- повышение риска тромбоза, инсульта, инфаркта миокарда
Данные о полиморфизме:
частота встречаемости в популяции – 30-54%
Клинические проявления:
— кардиоваскулярные заболевания, тромбозы, тромбоэмболии, инфаркт миокарда,
— мягкая тромботическая тенденция (усиление действия других полиморфизмов, предрасполагающих организм к тромбофилии)
Клиническая значимость:
СС-генотип – норма
Т-аллель – повышенный риск тромбообразования и патологии беременности
Дополнительное лечение и профилактика:
Патогенетического лечения на сегодняшний день не разработано.
Ген ангиотензинпревращающего фермента ACE (I\D)
Функция: превращение неактивной формы ангиотензиногена в ангиотензин
Патология: делеция (deletion D) и вставка (insertion I) нуклеотидной последовательности в гене ангиотензинпревращающего фермента. При наличии у человека D-аллеля повышается риск развития эндотелиальной дисфункции.
Эндотелиальная дисфункция определяет тромботическую тенденцию организма.
Клинические проявления:
Венозные тромбозы и тромбоэмболические осложнения, преждевременные роды, синдром потери плода
Клиническая значимость:
II-генотип – норма
D- аллель – повышает риск развития эндотелиальной дисфункции, являющейся основой всех вышеописанных акушерских осложнений.
Дополнительное лечение и профилактика:
Патогенетической терапии не разработано. Однако следует помнить, что D-аллель этого гена усиливает патологические проявления других предрасполагающих к тромбофилии полиморфизмов.
Также необходимо знать, что данный полиморфизм (D-аллель) является генетическим компонентом метаболического синдрома, наличие которого нарушает гормональный фон женщины. Это, безусловно, может неблагоприятно воздействовать на течение беременности. Поэтому для предотвращения развития метаболического синдрома или при наличии у женщины избыточной массы тела, инсулинорезистентности, дислипидемии следует назначить такой пациентке нормокалорическую диету несбалансированную по липидам и адекватную физическую нагрузку (плаванье, йога и тд).
Полиморфизмы, отвечающие за дефицит протеина С
Функция: протеин С является основным ингибитором тромбоза. Вместе с другими компонентами образуют комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию.
Патология: Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию.
Данные по дефициту протеина С:
— частота встречаемости в популяции – 0,2-0,4%
— частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 1-5%
Клинические проявления:
— тромбозы, тромбоэмболии (легочной артерии в частности), поверхностные рецидивирующие тромбофлебиты
— микротромбозы плаценты и соответствующие нарушения фетоплацентарного кровотока
— неонатальная, коагулопатия; синдром неонатальной фульминантной пурпуры (проявляется экхимозами вокруг головы, туловища, конечностей, часто сопровождается церебральными тромбозами и инфарктами; многочисленные кожные изъязвления и некрозы)
Клиническая значимость:
Полиморфизмов, предопределяющих дефицит протеина С, известно множество, однако неизвестен полиморфизм, определяющий патологию с высокой вероятностью. Поэтому ведущим методом выявления патологии является биохимический анализ крови.
Концентрация 0,59-1,61 мкмоль/л – норма
Концентрация 30-65% от нормы (менее 0,55 мкмоль/л)- гетерозиготный дефицит протеина С
Дополнительная терапия и профилактика:
— инфузия концентрата протеина С или активированного протеина S
— при дефиците протеина С рецидивы возникают редко, поэтому длительная антикоагулянтная терапия у них проводится лишь при повторном тромбозе в анамнезе
— возможно развитие некрозов кожи и подкожной жировой клетчатки при приеме непрямых антикоагулянтов
— одновременно с варфарином необходимо применять низкомолекулярный гепарин
Полиморфизмы, отвечающие за дефицит протеина S
Функция: протеин S является основным ингибитором тромбоза. Вместе с другими компонентами образуют комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию.
Патология: Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию
Выделяют три типа дефицита протеина S: снижение антигенного уровня протеина S, как общего, так и свободного, снижение активности протеина S (1 тип), снижение активности протеина S при его нормальном антигеном уровне (2тип), нормальный общий антигенный уровень протеина S при уменьшении активности (3 тип)
Данные по дефициту протеина S:
— частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 2-10%
— аутосомно-доминантный тип обследования
Клинические проявления:
— поверхностные тромбофлебиты, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболии легочных артерий, артериальные тромбозы
— спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода
Клиническая значимость:
На сегодняшний день известно множество мутаций, предрасполагающих организм к дефициту протеина S, однако выделить из них тот полиморфизм, который является ведущим, пока не представляется возможным.
Совсем недавно открыт полиморфизм, в 95% случаях вызывающий дефицит протеина S первого типа. Это мутация в гене рецептора протеина S PROS1 (большая делеция). Однако роль данной мутации в развитии акушерской патологии пока не достаточно ясна.
Для выявления данной патологии следует проводить биохимический анализ крови.
Дополнительная терапия и профилактика:
— при дефиците протеина S рецидивы возникают редко, поэтому длительная антикоагулянтная терапия у них проводится лишь при повторном тромбозе в анамнезе
— прием варфарина может вызывать некрозы кожи и подкожной жировой клетчатки
Полиморфизмы, отвечающие за дефицит антитромбина III
Функция: антитромбин III является основным ингибитором тромбоза. Вместе с другими компонентами образует комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию.
Патология: Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию.
Наследственный дефицит антитромбина III может проявляться либо снижением синтеза этого белка (тип I), либо нарушением его функциональной активности (тип II)
Данные по дефициту антитромбина III:
— частота встречаемости в популяции – 0,02%
— частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 1-5%
— аутосомно-доминантное наследование
Клинические проявления:
— дефицит антитромбина у новорожденного – высокий риск развития респираторного дистресс-синдрома, внутричерепных кровоизлияний
— тромбозы глубоких вен нижних конечностей, почечных вен и вен сетчатки
— микротромбозы плаценты; нарушение фетоплацентарного кровотока
Клиническая значимость: На данный момент выявлено большое количество мутаций, определяющих дефицит антитромбина III. Однако для их проявления необходимо их сочетание. Сегодня неизвестно такой мутации, которая бы определяла дефицит антитромбина III с очень высокой вероятностью. Поэтому диагностика данной мутации проводиться по биохимическим показателям (биохимический анализ крови).
Дополнительная терапия и профилактика:
— инфузии концентрата антитромбина III
— следует помнить, что у больных с такой мутацией тромбозы рецидивируют очень часто, и поэтому, после первого проявления ТФ, они должны получать антикоагулянтную терапию пожизненно
Лабораторные признаки:
*агрегация тромбоцитов в норме
*время кровотечения нормальное
*глобальные тесты коагуляции не изменены
*низкий иммунологический уровень антитромбина III
*низкий уровень биологической активности *отсутствие адекватного удлинения АЧТВ при гепаринотерапии
*тесты на фибринолиз в норме
Клинические критерии: отсутствие тромботических эпизодов, гестоза, плацентарной недостаточности, преждевременной отслойки плаценты.
Генетическое обследование позволит Вам:
1. выявить предрасположенность женщины к развитию тромбофилии во время беременности
2. назначить патогенетическую терапию, имеющую наибольшую эффективность в каждом конкретном случае
3. избежать большинства акушерских осложнений, включая бесплодие и внутриутробную гибель плода
4. предотвратить тромботические осложнения у женщины в послеродовом периоде и в последующие годы жизни
5. предотвратить тромботические осложнения у новорожденного
6. предотвратить тератогенное действие тромбофилии (избежать spina bifida e.s.)
7. сделать жизнь женщины счастливой и полноценной.
Запишитесь на приём к ведущему специалисту по невынашиванию и бесплодию
Кралевска Марине Владимировне